A cidade foi fundada pelo fidalgo francês Daniel de La Touche, conhecido como Senhor de La Ravardière, no dia 8 de setembro de 1612. O nome "São Luís" se deve a uma homenagem prestada a Luís XIII de França, rei-menino da França. Os franceses se aliaram aos índios na resistência aos portugueses e, somente 3 anos depois, em novembro de 1615, retornou ao domínio português, sob o comando de Jerônimo de Albuquerque, que se tornou o primeiro capitão-mor do Maranhão e deu o seu nome a uma das principais avenidas da cidade.
São Luís também esteve sob o controle holandês no período de 1641 a 1644. Somente depois desses ataques o governo colonial decidiu fundar o Estado do Maranhão e Grão-Pará, independente do resto do país. Nessa época, a economia era baseada na plantação, e depois exportação, de cana-de-açúcar, cacau e tabaco. Conflitos entre as elites por motivos econômicos levariam à Revolta de Beckman.
Pelos idos de 1860, com a interrupção da produção de algodão pelos Estados Unidos, que enfrentavam a Guerra da Secessão, o caminho ficou aberto para o Brasil fornecer essa matéria-prima à Inglaterra. A produção de algodão cresceu e a cidade se modernizou; é grande o fluxo de europeus, principalmente religiosos, comprometidos com a educação da população. Obras são inauguradas, como as redes de água e esgoto.
A cidade chega a ser a terceira cidade mais populosa do país, atrás de Rio de Janeiro e Salvador, mas o comércio de algodão entra em decadência no fim do século XIX e a cidade busca outras maneiras de se manter.